- Oggetto:
Dottorato in Medicina e Terapia Sperimentale - SEMINARIO Prof. Alessandro MORELLI
- Oggetto:
Academic year 2010/2011
- Teacher
- Prof. Rosa Angela Canuto (Tutor)
- Year
- 1° anno 2° anno 3° anno 4° anno
- Type
- Seminario
- Credits/Recognition
- da 0 a 5
- Oggetto:
Sommario del corso
- Oggetto:
Program
DOTTORATO IN
MEDICINA E TERAPIA SPERIMENTALE
Università di Torino
SEMINARIO
Prof. Alessandro Morelli
Dipartimento di Biologia,
Università degli Studi di Genova
Possibile ruolo energetico della mielina
Prospettive nello studio del sonno, della memoria e delle malattie neurodegenerative
Lunedì 20 Giugno 2011
Ore 14,30
Aula Bizzozero
Dipartimento di Medicina ed Oncologia Sperimentale
Via Michelangelo, 25 - Torino
RIASSUNTO
Possibile ruolo energetico della mielina
Prospettive nello studio del sonno, della memoria e delle malattie neurodegenerative
Prof. Alessandro Morelli - Laboratorio di Biochimica – DIPTERIS, Università degli Studi di Genova.
Il mitocondrio è considerato la sede fisica della conversione di energia chimica dei nutrienti cellulari (p.es. glucosio) in ATP mediante il consumo di ossigeno (combustione), ma recenti indagini di laboratorio indicano che i mitocondri non sono l’unica sede di sintesi dell’ATP. Infatti se nei mitocondri tutto l’O2 necessario alla sintesi di tutto l’ATP cellulare venisse ridotto ad H2O, si formerebbe una quantità così elevata di specie reattive dell’ossigeno da risultare estremamente dannosa al DNA mitocondriale e al mitocondrio stesso. Ma se non i mitocondri, quali altre strutture subcellulari si fanno carico della sintesi dell’ATP, indispensabile per la quasi totalità dei processi biomolecolari? Il Reticolo Endoplasmico (ER) sembra essere un buon candidato. Infatti l’analisi proteomica (censimento di tutte le proteine contenute in un preparato biologico) sembra indicare che ER estratto da cervello sia costituito per il 30 % da proteine mitocondriali. Esperimenti recentissimi condotti nel lab. di Biochimica del DIPTERIS –Università di Genova- evidenziano che lo ER, unito al citosol, è in grado di consumare ossigeno e produrre ATP meglio dei mitocondri.
Il consumo di ossigeno è il parametro che consente di calcolare immediatamente e con buona approssimazione l’energia chimica utilizzata da un tessuto perché è stechiometricamente correlato con la combustione. E’ noto che il tessuto nervoso consuma circa 10 volte più ossigeno (O2) di altri tessuti. Per un cervello umano di 1.400 gr, il consumo di ossigeno oscilla intorno ai 50 ml O2/min, che corrisponde a ~ 3-4 ml O2/min/100 gr di tessuto. Nel caso di altri tessuti (p.es. fegato) si ottiene un valore intorno a 0,3-0,4 ml O2/min/100 gr di tessuto, 10 volte più baso. La Biochimica Energetica aveva individuato sin dagli anni ’50 che, per ogni equivalente di O2 atomico consumato, si otteneva una rigenerazione dell’ATP oscillante da 1,5 a 3, che è poi il noto rapporto P/O. Oggi è accettato un rapporto P/O medio-operativo cellulare intorno a 2,36.
Visto che sorgono perplessità circa il ruolo dei mitocondri quale sede esclusiva della sintesi aerobica dell’ATP, ci si è rivolti allo studio dell’energetica del cervello, per l’elevatissima respirazione che lo caratterizza, e quindi per l’elevatissima sintesi di ATP in esso operativa. Per tale motivo il cervello dovrebbe contenere molti più mitocondri degli altri tessuti. Invece i mitocondri nei tessuti nervosi sono, paradossalmente, di meno rispetto ad altri tessuti non nervosi.
Il neurone possiede un ER assai sviluppato (denominato anche Sostanza di Nissl o Sostanza Tigroide) ed è noto, altresì, che lo sviluppo del neurone è caratterizzato da calo consistente dei mitocondri accompagnato da un aumento dell’ ER. Alla luce della sperimentazione più recente si può ipotizzare che l’elevato fabbisogno energetico del neurone avvenga nel corpo cellulare (soma), per il tramite dell’ER e non -o in misura ridottissima- dei mitocondri. L’assone, d’altra parte, ha un contenuto ridottissimo non solo di mitocondri, ma anche di ER. Nasce quindi la necessità che l’assone si doti di altri dispositivi (diversi da mitocondri o da ER) per sostenerne l’elevata richiesta energetica necessaria alla conduzione nervosa.
La guaina mielinica appare svolgere tale ruolo di sostegno energetico all’assone. Il modello, che si configura dalla sperimentazione in atto, prevede una consistente capacità di respirazione, grazie anche all’elevato contenuto di lipidi neutri (colesterolo e cerebrosidi) che svolgerebbero la funzione di riserve lente dell’O2 (ruolo svolto in altri tessuti dalla Mioglobina, assente nel cervello). Inoltre la mielina contiene tutta la macchineria cellulare tipica dei mitocondri (complessi respiratori- citocromi-ATP sintasi, ecc.). Nella major dense line fluirebbero i protoni che sostengono la nanomacchina ATP sintasi. L’ATP può giungere all’assone grazie alle gap-junctions di cui la mielina è ricca. La mielina ha una produzione di ATP certamente inferiore alla capacità dell’ER del soma, ma ha in più la capacità di accumulare energia, grazie alle proprietà di volano energetico operato dall’elevatissimo contenuto in Proteina Basica della Mielina (MBP) che accumula e dismette protoni.
Questa capacità accumulante ha consentito di ipotizzare un ruolo importante della mielina nel sonno, che servirebbe a ri-protonare la mielina, che si de-protonerebbe durante la veglia. Poiché si sa che nell’oligodendrocita (cellula produttrice di mielina) aumenta la produzione di proteine mitocondriali, nasce l’ipotesi che i mitocondri finiscano per essere incorporati nella guaina mielinica, direttamente (o con precedente fusione con l’ER) secondo quanto riportato in Figura 1.
Queste ipotesi funzionali sono in linea con i dati di consumo di ossigeno riportati all’inizio. Infatti la sostanza grigia consuma in media ~6 ml O2/min/100 gr (quindi al di sopra dei 3-4 ml medi del cervello), mentre la sostanza bianca consuma, in media, ~2 ml O2/min/100 gr ~ 1/3 della sostanza grigia (al di sotto quindi dei 3-4 ml in media per il cervello). Infatti la sostanza grigia contiene i corpi neuronali che hanno la sostanza di Nissl che respirerebbe con grande efficienza cedendo ATP nel medium stesso del corpo cellulare. Diverso è il discorso per la sostanza bianca che per ~ il 50 % è formata da mielina che appare svolgere la funzione di apparato respirante assai più complesso e meno operativo della sostanza grigia, ma tuttavia ancora di gran lunga superiore al consumo di ossigeno di un qualsiasi altro tessuto. D’altra parte è anche la necessità di trovare adeguati dispositivi che supportino il firing assonale, caratterizzato da elevato richiesta di ATP, che porta alla formulazione di questo ruolo svolto dalla mielina.
Alla luce di tutto questo per la mielina è quindi proponibile un ruolo assai diverso da quello canonico di “isolante elettrico”. Al contrario essa svolgerebbe un ruolo attivo energizzante. Quindi le modalità della conduzione saltatoria subirebero una profonda revisione, alla luce del fatto che la conduzione nervosa comporta comunque un elevato dispendio energetico, sia che esista o non esista la guaina mielinica,
Alla luce dei dati di letteratura, emerge che, probabilmente, Oligodendrocita e cellula di Schwann dirigono il processo di costruzione della guaina mielinica verso quegli assoni caratterizzati da una maggior richiesta di energia. In effetti gli assoni dei sistema simpatico e parasimpatico (che notoriamente hanno una conduzione nervosa assai più contenuta del SNC) risultano, di norma, non mielinati.
Suggested readings and bibliography
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